| 科学家展现人源NMDA受体的门控机制 |
克日，中国科学院脑科学与智能手艺卓越创新中央（神经科学研究所）竺淑佳研究组剖析了一系列人源NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体GluN1-GluN2A亚型的高分辨率冷冻电镜结构，并探讨了受体宝宝计划账号密码大全差异心理状态宝宝计划永久版APP官方下载的门控机制和一个全新的药理学新靶点。该研究厚实了NMDA受体的神经药理学特征，为深入明了NMDA受体结构和功效之间的联系提供了新的分子机制。6月28日，《神经元》宝宝计划账号密码大全线揭晓了这项研究功效。
NMDA受体作为一类主要的兴奋性离子型谷氨酸受体，宝宝计划账号密码大全神经系统发育形成与突触可塑性中施展主要功效。NMDA受体通常由两个连系甘氨酸的必须亚基GluN1和两个连系谷氨酸的可变GluN2亚基（2A-2D）组成异源四聚体离子通道卵白。其功效异常神经或精神类疾病（如抑郁症、精神盘据症、帕金森病和阿尔兹海默症等）有亲热的关联性。因宝宝计划软件，深入研究NMDA受体宝宝计划账号密码大全心理状态宝宝计划永久版APP官方下载的构象与功效，并展现潜宝宝计划账号密码大全的小分子连系位点，对于靶向NMDA受体功效异常的新药研发是至关主要的。
研究职员通过冷冻电镜剖析了一系列的差异小分子连系状态宝宝计划永久版APP官方下载的NMDA受体结构。研究职员划分使用高亲和力的GluN2A亚基的竞争性抑制剂CPP和GluN1亚基的竞争性抑制剂CGP-78608来模拟的受体抑制关闭状态。与激动剂连系的结构对比发现，配体连系域处于被打开的构象，使宝宝精准人工计划软件铰链区失去对门控通道的牵引，使门控通道处于关闭状态。为研究变构调治机制，研究职员进一步剖析了正性变构调治剂GNE-6901连系的NMDA受体冷冻电镜结构，剖析发现小分子连系宝宝计划账号密码大全GluN1与GluN2A亚基配体连系域间二聚体中并引宝宝计划官网手机软件构象转变，使宝宝精准人工计划软件受体的门控通道处于相对开放的构象。
据悉，研究职员北京赛车宝宝计划软件宝宝计划账号密码大全NMDA受体上首次发现一个全新的小分子连系位点。研究职员使用开放通道抑制剂9-AA与受体连系并剖析了三维结构，发现9-AA小分子处于受体跨膜区门控通道的毗邻域处，完全差异与传统通道阻断剂连系位点。为了验证作用机制，研究者通过电心理实验证实了宝宝计划账号密码大全GluN1和GluN2A的毗邻域处的氨基酸突变会影响小分子宝宝计划账号密码大全受体上的亲和力，给小分子的作用机制提供了功效验证。
研究职员示意，这项事情厚实了NMDA受体的结构和药理学研究，完整阐释了其作为离子通道的门控机制，为药物设计及新药研发提供了主要的理论依据。
相关论文信息：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00410-4
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