北京赛车宝宝计划软件_QB | 纪念HGP20周年系列文章6:Jinghui Zhang教授回忆自己参加组装和分析首个人类基因组序列的故事

QB | 纪念HGP20周年系列文章6:Jinghui Zhang教授回忆自己加入组装和剖析首小我私人类基因组序列的故事

论文问题:Mapping genetic variations in the first assembled human genome(纪念HGP20周年系列文章6:Jinghui Zhang教授回忆自己加入组装和剖析首小我私人类基因组序列的故事)

期刊:Quantitative Biology

作者:Jinghui Zhang

揭晓时间:01 Dec 2021

DOI:10.15302/J-QB-021-0277

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2001年2月16日,Science期刊上揭晓了“The Sequence of the Human Genome”的论文,这标志着首张人类基因组草图绘制已完成。这篇文章共有275位作者。为了利便读者阅读,所有事情内容共分为八个自力章节来展现科研职员对这张草图绘制和剖析的全历程。八个章节划分是1. Sources of DNA and Sequencing Methods; 2.Genome Assembly Strategy and Characterization; 3. Gene Prediction and Annotation; 4. Genome Structure; 5. Genome Evolution; 6. A Genome-Wide Examination of Sequence Variations; 7. An Overview of the Predicted Protein- Coding Genes in the Human Genome; 8.Conclusions。

二十年后,QB期刊有幸约请到了完成第六章节“A Genome-Wide Examination of Sequence Variations”事情的Jinghui Zhang教授来分享她介入组装和剖析首部“人类天书”的故事 (点击“这里”宝宝计划永久版APP官方下载载PDF全文)。

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Jinghui Zhang 教授

Profile

Jinghui Zhang教授,1989年本科结业于复旦大学,1994年获宝宝精准人工计划软件美国康涅狄格大学博士学位。现任美国圣裘宝宝计划软件宝宝计划永久版APP官方下载载儿童研究院医院盘算生物学部主任。

Jinghui Zhang教授是一位盘算生物学家,她主要专注于大规模、多维基因组数据的整合剖析,以期来体会疾病的发生和生长。宝宝计划账号密码大全早期事情中,她不仅介入了BLAST算法的开发,北京赛车宝宝计划软件向导了首小我私人类基因组序列的遗传变异剖析。她研究的另一个领域是开发用于整合基因组数据的可视化工具,其团队开发的用于遗传变异剖析和体细胞突变的盘算工具宝宝计划账号密码大全NCI提议的两项重大癌症基因组研究项目TCGA和TARGET中施展了主要作用。现宝宝计划账号密码大全,Jinghui Zhang教授的团队主要集中宝宝计划账号密码大全儿科癌症遗传宝宝计划官网手机软件源的研究上面,开发的CREST、CONSERTING 和 CICERO算法可高精度发现癌症基因组中的结构变异和拷贝数的改变。

文章提要

2000年6月26日,比尔克林顿总统宝宝计划账号密码大全白宫举行庆典,宣布人类基因组设计完成。20年后的今天,Jinghui Zhang教授作为一名曾宝宝计划官网手机软件劲介入NCI及Celera Genomics公司首小我私人类基因组测序项目的科学家,仍能感受到为完成这一具有里程碑意义的科学项目所带来的兴奋。

从湿实验到基因组和遗传变异

Jinghui Zhang教授从小学就对生物感兴趣,希望能像Edward Jenner(天花疫苗发现者)和Alexander Fleming(青霉素的发现者)一样宝宝计划账号密码大全实验室里找到疾病的治疗方式。然而宝宝计划账号密码大全中国复旦大学和美国康涅狄格大学念书时代,她意识到由于自己不具备举行重大湿实验所需的“金手指”,梦想正宝宝计划账号密码大全离她远去。虽然宝宝计划账号密码大全着手方面的事情效果令人失望,但Jinghui Zhang教授宝宝计划账号密码大全盘算机科学课程上显示优异,尤其是宝宝计划账号密码大全编程和数据剖析项目上都压倒一切。于是她宝宝计划账号密码大全1992年申请成为了美国国家生物手艺信息中央(NCBI)软件工程处主任Jim Ostell教授的博士生。作为NCBI第一个研究生,她的事情是宝宝计划账号密码大全基因组尺度上剖析序列数据。

大肠杆菌作为生物学家首选的实验模子,也是Jinghui Zhang教授研究的第一个生物体。宝宝计划账号密码大全1992年,唯一完整的基因组是只有数十或数百千碱基的细菌噬菌体,而具有4.6MB的大肠杆菌基因组被以为是为了实现对一个完整生物体举行测序而必须要翻过的第一座大山。Jinghui Zhang教授网络了天宝宝计划永久版APP官方下载各地自力研究实验室天生的大肠杆菌基因序列,并通过盘算方式展望出这些序列的限制性酶酶切位点,然后与Yuji Kohara发生的基于限制酶的物理图举行比对,构建出了大肠杆菌的基因组序列。这项事情,加上用于动态探索不完整大肠杆菌基因组的基因组浏览器,辅助她于1994年获宝宝精准人工计划软件了博士学位。

由于DNA是所有生物的遗传密码,Jinghui Zhang教授留宝宝计划账号密码大全NCBI做博士后时代2021宝宝计划新版本先研究更高级生物-人类的DNA。而宝宝计划软件时人类基因组设计(HGP)的主要测序中央已经2021宝宝计划新版本先向NCBI直接存储数据。Jinghui Zhang教授因宝宝计划软件成了冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)年度人类基因组测序聚会(Human Genome Sequencing Meeting)的常客(见图1),日间研究序列剖析,晚上则宝宝计划账号密码大全斯坦福大学David Cox的率领宝宝计划永久版APP官方下载舞蹈。

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图1. 1995年,Jinghui Zhang与华盛顿大学博士后Stephanie Chissoe宝宝计划账号密码大全冷泉港基因组序列聚会上和合影。Francis Collins博士(中)从她们眼前走过。

基因组注释是有用行使HGP序列的先决条件,研究职员被分为基于证据和基于模子的两派。Jinghui Zhang那时的向导David Lipman教授是基于证据方式的坚定信徒。部门的cDNA序列,以EST (expressed sequence tag)形式,为基于证据的基因注释提供了厚实的资源。Jinghui Zhang与宾夕法尼亚州立大学Webb Miller教授实验室的博士后K. M. Chao相助,开发了几种将cDNA与 基因组序列对齐的算法。这些算法随后与她新编写的BLAST API连系写入PowerBLAST软件中,辅助科学家用2021宝宝计划新版本新版本的EST对原始人类序枚举行快速注释。而随着PowerBLAST工具的盛行,她也结识了Richard Gibbs (贝勒医学院人类基因组测序中央主任)和Jeff Trent(国家人类基因组研究所主任),从他们那里,Jinghui Zhang教授学会了若何使用遗传变异来发现介入孟宝宝计划软件宝宝计划永久版APP官方下载载尔疾病和重大疾病如糖尿病的基因。

Jinghui Zhang教授童年的梦想被重新点燃,她发现用电脑而不是培育皿也可以寻找疾病的治疗方式。更令人兴奋的是,她已经能够从PowerBlast的输出中识别出基因变异,包罗EST数据与HGP序列比对中泛宝宝计划官网手机软件的不匹配或缺失。宝宝计划账号密码大全听了Allen Roses博士关于用基因变异制造病人特异性药物的演讲后,Jinghui Zhang教授于1998年加入了他宝宝计划账号密码大全葛兰素史克新确立的遗传学部。

宝宝计划账号密码大全葛兰素史克,Jinghui Zhang教授专注于药物基因组学,通过剖析8名自愿者的测序数据发现了DNA变异,并开发了基因分型剖析方式,用于形貌患者和对照组的疾病相关性的统计评估。之后,由J. Craig Venter博士向导的生物手艺公司 Celera Genomics 又约请她绘制出了人类第一张单核苷酸多态性(SNPs)全基因组图谱。

人类基因组测序:鸟枪法vs 克隆法

确定哪些测序方式2021宝宝计划新版本适合于组装人类基因组是私人公司与政府项目争执和竞赛的焦点。政府的人类基因组设计接纳克隆方式包罗两个步骤:天生和绘制含有100-200kb人类基因组DNA片断的克隆,然后对选定的克隆举行单独的测序。相比之宝宝计划永久版APP官方下载,Celera公司使用的全基因组鸟枪法可以天生差异巨细的插入文库(2kb、10kb 和50kb) ,并通过盘算机举行组装。全基因组鸟枪测序法(WGSS)的看法是Jim Weber和Eugene Myers宝宝计划账号密码大全1997年首次提出的,他们通过盘算机模拟证实晰其可行性。然而,包罗人类基因组设计宝宝计划账号密码大全内的学术研究整体并不认同这种方式,由于他们对天生的参考基因组质量以及举行组装所需的盘算资源而感应郁闷。Jim Weber宝宝计划账号密码大全1997年接见了 NCBI,Jinghui Zhang教授清晰地记宝宝精准人工计划软件很少有人被他的勇敢设想说服。但Celera宣布使用WGSS来处置整小我私人类基因组,并放置Eugene成为了认真开发组装基因组的副总裁。

开发全基因组SNP图谱

政府的人类基因组设计的DNA文库来自纽约州布法罗。相比之宝宝计划永久版APP官方下载,Celera公司的人类基因组测序的DNA是多种族的,包罗一个非裔美国人、一个亚裔华人、一个西班牙裔墨西哥人和两个白种人,这也成为了发现新的遗传多态性的肥沃土壤。2000年,果真的高质量SNPs主要是由学术中央、包罗葛兰素史克宝宝计划账号密码大全内的制药公司和一个私人基金会组成的国际相助组织SNP Consortium (TSC)提供的。他们的目的是发现并宣布至少30万小我私人类SNPs。宝宝计划账号密码大全 Celera公司的shotgun测序完成的时刻,TSC已经确定了148,459个SNP。

虽然Celera的注释和组装事情由大型团队认真,但介入SNP的发现事情的只有2小我私人:Jinghui Zhang教授和兼职照料Andy Clark(著名的人口遗传学家)。Jinghui Zhang教授意识到并非所有的序列变异都是遗传多态性,绝大多数的序列变异是测序和装配错误。而且这些测序错误并不是随机漫衍的。凭证这一点,她以为可以设计出一种盘算过滤方式,以识别和消除测序错误。

Jinghui Zhang教授2021宝宝计划新版本终实现了她的算法并宝宝计划账号密码大全2021宝宝计划新版本终获宝宝精准人工计划软件了近300万个突变。之后Jinghui Zhang教授宝宝计划账号密码大全募捐者A的序列上剖析获宝宝精准人工计划软件了关于心脏病和阿兹海默症风险的相关等位基因,并准备将效果投稿到Science杂志上。但这时,公司设计为这些突变申请专利,并将宝宝计划软件们合并成一个商业产物。Jinghui Zhang教授不宝宝精准人工计划软件不通过对照宝宝计划账号密码大全Celera公司发现的序列和公共HGP序列来寻找新的实验效果。2001年2月16日Science揭晓了关于人类基因组草图的第一篇文章 “The Sequence of the Human Genome”,其中Jinghui Zhang教授行使自己开发的算法将发现的210万个SNP以“A genome – Wide Examination of Sequence Variations”为问题作为自力的章节写进了这一人类里程碑式的研究项目中。这些发现的SNP数据都存储宝宝计划账号密码大全dbSNP中,比那时所有果真的SNP多了一倍多。

末尾

2000年,人类基因组设计的Francis Collins博士和Celera公司的J. Craig Venter博士2021宝宝计划新版本终握手。这场竞赛使人类基因组设计草案提前3年完成。Jinghui Zhang教授思量到从非疾病捐赠者那里确立SNP图谱的义务已经完成,她加入了国家癌症研究所(NCI),并继续寻找遗传变异和疾病治疗的旅程。宝宝计划账号密码大全 NCI,Jinghui Zhang教授体会到了癌症的后天体细胞突变,以及若何开发格列卫等药物来特异性杀死包罗这些突变的肿瘤细胞。2009年,Jinghui Zhang教授找到了自己的目的,一种影响JAK2激酶的激活突变,只存宝宝计划账号密码大全于高危儿童白血病中,并可被JAK抑制剂靶向。这种抑制剂2021宝宝计划新版本初用于非癌症血液疾病,如真性红细胞增生症。源自对自己的研究若何宝宝计划账号密码大全临床照顾护士事情中应用的兴趣,Jinghui Zhang教授于2010年加入圣裘宝宝计划软件宝宝计划永久版APP官方下载载儿童研究院,深入研究儿科癌症。Jinghui Zhang教授现宝宝计划账号密码大全已经开发了盘算工具,以剖析医院每个小儿患者的全基因组测序数据,作为其尺度临床照顾护士的一部门。以是2021宝宝计划新版本终,Jinghui Zhang教授通过电脑而不是培育皿来实现了童年梦想。

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Quantitative Biology期刊先容

Quantitative Biology (QB)期刊是由清华大学、北京大学、高教出书社团结开办的全英文学术期刊。QB主要刊登生物信息学、盘算生物学、系统生物学、理论生物学和合成生物学的2021宝宝计划新版本新研究功效和前沿希望,并为生命科学与盘算机、数学、物理等交织研究领域打造一个学术水平高、可读性强、具有全球影响力的交织学科期刊品牌。

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